首页:菲华娱乐注册:首页张世庆1鲁景艳2章金刚2（1国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心，北京 100044；2军事医学科学院野战输血研究所，北京100850）

　　摘要：医用敷料是关乎公众健康的重要产品，近年来新产品层出不穷，然而由于缺乏研发和上市前评价相关技术指南.在一定程度上限制了该类产品的研发及上市。由此，本文就医用散料研究进展及其安全有效性研究要点进行了简述，以供大家探讨。

　　医用敷料是用于对各种创伤、创口表面进行临时覆盖，使之免受细菌感染及其他外来因素的影响，起到保护创口、创面，促进愈合的医用卫生材料。理想的医用数料应当具有以下功能;①能够保持创面的温度，从而加速上皮组织形成;②能够有效地吸收创面渗出物;③）具有良好的通透性，并且能够有效阻隔细菌和有害粒子;④具有良好的生物相容性;⑤储存稳定，使用方便。

　　敷料的应用由来已久，早在古埃及时期（1500-1600BC），医生就以纱草作为敷料。1615年，Papvrus在亚麻布条上覆盖类似蜂密的物质，制成密闭性敷料用于伤口，结果发现使用密闭性敷料比开放性敷料效果要好的多。但是密闭性敷料会影响伤口的引流，所以在那个时代，医生们都不愿意采用密闭性敷料来治疗伤口。1958 年，Odland发现水泡保持完整的病人，创口愈合速度较水泡破损的病人要快。1962年，英国动物生理学家Winter 以小型猪为模型进行实验，结果发现聚乙烯膜覆盖保护的伤口，愈合时间较暴露伤口疗法节省50%。I963年，Hinman和 Maibach 进行了人体实验，进一步证实湿润伤口比干燥伤口愈合速度更快。1972年，Rove 通过实验表明∶干净没有结痂的湿润伤口，其上皮细胞移行增生的事度快，能加速伤口的愈合。自此，混伤口促讲愈合的观念开始被广泛接受。

　　2000年8月美国食品药品管理局（FDA）在新颁布的创面医疗用品（外用药和敷料）行业指南中特别强调，保持创面的湿润环境是标准的处理方法。新型密闭性敷料逐渐成为医用敷料发展的主流。

　　医用数料的分类方法很多，可以根据其原材料，结构组成、剂型和使用方式等分别进行分类。医用敷料按其制备原料性质大体可分为天然材料类，合成类、复合类和组织工程类四种类型。

　　天然材料类敷料主要是指来源于植物、动物和无机矿物及其衍生物制成的敷料。植物类敷料既包括传统的棉制敷料，如棉球，期带、纱布等，也包括利用植物衍生物制成的现代敷料，如藻酸盐类敷料、海藻酸钠类敷料等。海藻酸钠类数料的制备原料是海藻，这类数料具有极强的吸收性，能有效吸收渗液并能在伤口表面形成一层稳定的网状凝胶，可加速血液的凝固问.网。

　　动物类敷料主要包括移植的皮肤（自体皮肤、异体皮陕和异种皮肤）和动物组织的衍生物（如胶原、壳聚糖司等）制成的敷料。Pellet认为猪与人类在皮肤的结构，粘附性和胶原含量等方面很相似，故猪皮肤能较好的贴附在创面上，可起到减少体内水分蒸发和控制感染的作用。胶原是细胞外基质的主要成分，主要由弹性蛋白、脂质、硫酸软骨素等成分构成。纯化的胶原具有良好的组织相容性，弱抗原性，很少引起炎症和排斥反应，并可生物降解。壳聚糖是从蟹壳、虾壳或真菌的膜中提取经脱乙酰化而形成的一种多聚糖胶，对创面渗出液吸收能力强、透气性好，有止血作用，且能促进创面的愈合，也可作为药物的缓释载体。矿物类敷料主要是指以硅胶、碳素卫生材料及其改进制品制作而成的敷料。

　　合成类敷料一般指以聚氧酯、聚乙烯醇等高分子材料为原料加工制作而成的各种敷料。这类敷料品种较多，按照剂型合成类敷料大体可分为泡沫型、薄膜型、水凝胶型和水解胶体型等数类。聚氨酯泡沫类敷料具有多孔性的结构特点，对液体具有较大的吸收容量，氧气和二氧化碳几乎能完全透过;聚氨酯薄膜类敷料具有柔软、舒适、结构透明的特点，可方便患者和医护人员观察伤口进展。

　　复合类敷料是指多种材料（包括药物）经过复合优化制成的医用敷料。不同的伤口和同一个伤口的不同阶段对敷料有不同的要求，仅靠一种单一材料可能很难满足不同伤口的复杂要求。通过不同材料的组合形成的复合敷料可以较好地满足伤口愈合过程中的不同需求。复合类敷料种类繁多，如利用羧甲基纤维素、聚氨酯等材料，通过各种形式的组合制成既有吸湿性又有保护性能的敷料;将海藻酸盐纤维和壳案糖复合制成的伤口敷料等。在敷料中加入药物成分，对于防止细菌感染和促进创口愈合也有很好的效果，如将纤维蛋白原凝血酶等复合在壳聚糖、氧化多糖等天然材料上制成止血绷带等。

　　组织工程类数料的主要特征是含有人工培养的、有生物活性的细胞。随着细胞生物学技术的不断进步，新型组织工程类敷料的研究进展迅速.如 Andree等分别采用培养的自体表皮细胞膜片和自体表皮细胞悬液移植于猪全层缺损创面，移植物均获成活，创面愈合明显加快。Yanaga 等严将冷冻保存的体外培养表皮细胞异体移植于43例儿童深Ⅱ度烧伤创面和12例供皮区创面，结果显示再上皮化明显加快，创面愈合完整，随访18年未见瘢痕过度增生现象。De SK等将新生儿包皮来源的成纤维细胞和生Ⅰ型胶原结合形成新生真皮，再将培养的同一来源的新生儿表皮细胞接种于其上使之增殖、分化，移植至皮肤缺损创面上，临床试验结果显示，该敷料不被排斥，效果较好。

　　随着科学技术的不断发展，各种新型敷料不断通现，这对于提高我国医疗水平将起到重要的推动作用。然而，医疗器械是关乎公众健康安全的重要产品，国家对这类产品实行严格的市场准入制度，以确保其安全性和有效性。就生产者而言，由于敷料类产品组成复杂，且目前国内尚无针对性强的标准及指导原则可供借鉴，因此，对于医用敷料的安全有效性相关研究尤应高度重视，主要涉及以下几个方面∶

　　产品使用或涉及到的原材料是确保产品安全有效的基础，建议尽量选用有相关临床应用史的原材料。产品原材料应符合国家相关质量标准要求，对于暂时还没有质量标准的原材料，应制定相应的标准要求。

　　材料来源应明确，并用通用化学名称或化学式描述产品组分（对于高分子产品，如透明质酸钠、胶原等，可提供分子量范围及分布），同时明确不同组分的含量及纯度。

　　若原材料含有动物源性组分，应参照国家食品药品监督管理局公布的《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》要求提供相关材料，如动物的种类、地理来源、年龄、取材部位及取材部位的组织性质的具体描述等;对于灭活和去除病毒和/或传染性病原体及清除（或降低）免疫原性的生产工艺、数据资料及有效性验证相关数据也应一并提交。

　　性能要求是产品有效性的重要保障，应依据产品特点制定，常见的有外观（颜色、形状等）、规格、酸碱度、液体吸收性、弥散特性、抗拉强度、断裂伸长率、各组分含量（效价）限度、固化时间、含量均匀度、释放度、止血时间、愈合时间、降解周期、杂质（如氯化物、硫酸盐、重金属、炽灼残渣、砷盐、蛋白等）、残留溶剂、无菌、细胞毒性、溶血、刺激、致敏等。

　　①性能要求还应包括试验方法的选择【包括选择的依据（文献依据、理论依据和试验依据）和方法的专属性、灵敏度和准确性】和选择方法的验证（如准确性、精密度、耐用性、线性、范围、专属性、检测限度、定量限度等）。

　　②不期望杂质和残留溶剂的含量限定及接受标准的依据，对于不易控制的杂质和残留溶剂，必要时进行中间过程控制性检测。

　　④若产品中有效成分的释放型式为缓释或控制，应进行释放度的研究（包括研究资料或文献资料）。在检测过程中，至少应测定三批样品，以准确考察释放曲线和释放均一性。

　　⑤对于含动物源性组分的产品，应就病毒/病原体/免疫原性控制指标及依据、控制方法及验证等方面进行研究，并按照相关要求提供技术资料。

　　⑥对于含可吸收或降解材料的产品，应对降解周期和降解产物及体内代谢途径等方面进行研究。

　　临床前动物试验的目的主要是通过相关动物来考察产品的安全性，包括对免疫器官和其它毒性靶器官的影响、毒性的可逆性，以及与临床相关的参数，预测其在人群中使用时可能出现的不良反应，降低临床试验受试者和临床使用者承担的风险，并为临床试验方案的制定提供依据。根据国家食品药品监督管理局第5号令《医疗器械临床试验规定》六（四）要求∶首次用于植入人体的医疗器械，应当具有该产品的动物试验报告;其他需要动物试验确认产品对人体临床试验安全性的产品，也应当提交动物试验报告。

　　动物试验的选择及方案的制定应基于产品的复杂程度和使用风险。对于确实需要动物试验的产品，应严格按照产品适用范围制定动物试验方案。试验动物应选择对产品组分敏感，免疫系统与人体接近，已有大量历史对照数据的种属，这样容易判断不良事件与产品的相关性。有专家建议选择两种以上动物（大型、小型）进行临床前研究，同时还应注意，对于动物模型的选择，有必要阐述其合理性和局限性。

　　对于接触人体的原材料，原则上都应进行生物安全性评价。对于需要生物学试验的原材料，试验方法应参照GB/T 16886进行.同时需要注意以下几点∶

　　①对于含有动物源性组分，或组分复杂、风险较高的产品，还应进行产品有效成分或降解中间产物和血液的相互作用及对血液系统影响的相关研究。

　　医疗器械临床试验是指获得医疗器械临床试验资格的医疗机构对申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全性和有效性按照规定进行试用或验证的过程。

　　医疗器械的临床试验应严格按照国家食品药品监督管理局第5号令《医疗器械临床试验规定》进行，需要注意以下几个方面∶

　　①若有同类产品上市，原则上应设立同类产品的对照组。试验组和对照组的试验条件、方法步骤、临床观察及术后随访时间应保持一致;若无同类产品上市，可采用自身对照或文献对照。

　　②为保证临床试验的科学性和严谨性，建议描述受试人群基线水平人口学和其他特征，包括疾病特征（严重程度、伤口面积等）、治疗情况、入选与排除标准等;不同受试人群基线水平的差异;受试人群与上市后拟用人群的差异，同时对脱落病人数、时间、原因;其它地区的试验数据对本试验的支持程度等进行评估。

　　③明确所有病例是否全部完成随访，完成随访病例是否均纳入统计，失访病例需明确失访原因。

　　说明书是控制产品风险的重要手段。说明书的编制应严格依据国家食品药品监督管理局第 10号令《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》相关规定，对于高风险敷料产品，还需注意以下几个方面∶

　　①产品适用范围的确定应该是通过人体试验而不是通过动物试验。说明书应严格根据临床试验的结论精确清晰的描述产品的适用范围，对于临床试验未证明的适用范围、已经证明无有效性的适用范围和临床应用时易发生混淆的适用范围都应做详细的描述。

　　②说明书要根据广泛的研究明确产品的禁忌证，可能的不良反应和应急处理措施。

　　③根据对产品的稳定性研究，对非生产过程控制的运输、贮存、有效期等条件，说明书要有清楚明确的规定和警示。

　　④若产品含有动物源性成分，应明确供体动物的种类、地理来源、年龄、取材部位及取材部位组织性质的具体描述等相关资料。

　　⑤若产品具有可降解或可吸收性能，应明确降解周期和降解产物及体内代谢途径。

　　含药敷料属于药械组合产品的范畴，应首先依据其作用原理和作用方式，判定其属性，即属于药品或是属于医疗器械。国家食品药品监督管理局2009年第16号公告规定∶以药品作用为主的药械组合产品，需申报药品注册;以医疗器械作用为主的药械组合产品，需申报医疗器械注册。对于属于医疗器械的产品，有如下几个方面需要注意∶

　　①产品所含药品应具有相应的上市证明。2009年第16号公告规定∶首次进口的药械组合产品，未获出口国（地区）批准上市的，以及药械组合产品中所含药品未获我国注册或未获生产国（地区）批准上市的，均不予受理。所以在进行含药敷料产品研发时选取的药物应限定于已上市产品。

　　②药物及载体的选择是确保产品安全有效的前提和基础，所以应就此展开详细的研究，主要内容有诸如流行病学调查、动物试验结果、患者的风险收益比等。譬如某单位曾经申报过一种预防小切口感染的可吸收止血纱布，含有抗生素，由于临床上小切口感染率很低，就患者而言，盲目添加抗生素并无多大收益，且容易导致抗生素滥用，所以这个产品未能获准上市。

　　③药物含量是产品能否发挥预期作用的重要影响因素，因此需对药物含量的依据展开研究;若药物的释放型式为缓释或控制，需对药物的释放速率和释放曲线展开研究;若产品含有多种药物成分，还需对不同药物间的相互作用展开研究。

　　医用敷料类产品组成复杂，从简单的创口贴到体内可吸收止血材料，风险差异显著，本文仅就产品安全有效性相关一般原则进行了概述，生产者还应结合产品风险，有选择、有区别的开展研发工作。医疗器械产品的上市不同于科学研究，因前者关系到公众健康安全，任何一点小小的纰漏都有可能导致严重的后果，甚至危及生命。因此，对于敷料类产品的研究，应从多方位，不同角度，深入细致地进行，以切实确保产品的安全有效，维护公众健康，造福人类。