给大家科普一下-杏悦iphone注册2016年以来，中国药企开展的核心临床数量迅速增长，2021年甚至已经赶超欧洲、达到接近美国的水平，这无疑也体现出这种趋势。但发展的同时也有不可忽视的问题，由数据能看出国内核心临床过多地集中在肿瘤领域，相较美国企业不论是绝对数量还是在所有治疗领域中的比重都要高出不少，实际上反映出国内肿瘤领域药物研发的竞争过度集中。
那么对于肿瘤创新药研发，国内药企的研究质量如何呢？我们以PD1/PDL1这一近些年毫无疑问的top1风头靶点为例，与美国企业进行比较研究，可以得出两个重要结论：1. 从绝对数量来看，国内企业主导的PD1/PDL1靶点药物核心临床数量居高不下，甚至超过美国企业近一倍。数量的急剧增长提示至少在该靶点上，国内药企“fast follow”的风潮已经过热；2. 从研究质量来看，国内企业主导的核心临床中，七成以上均选择了安慰剂或空白对照，选择阳性药对照的试验占比常年维持在10%以下，整体对照方案质量与美国企业相比存在明显差距。
2021年7月，CDE一纸长文引发行业震动。《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，从监管端为肿瘤新药研发指明方向。政策指出，随机对照研究中，应尽量为受试者提供临床实践中最佳治疗方式/药物，而不应为提高临床试验成功率和试验效率，选择安全有效性不确定，或已被更优的药物所替代的治疗手段。尽管在政策发布之后，资本市场出现短期的巨大震动。但长期来看，创新投入的方向不会改变，利好first-in-class/best-in-class/me-better，利空过量的me-too/me-worse，对产业将产生结构性影响，产业链里优质企业仍有良好的发展前景。
新药研发涉及到多环节多机构协同配合，其中药监部门作为监管端，要从政策层面高屋建瓴地对药品研发和注册审评提出规范，这同时要求药监部门要及时跟进行业发展、进行相应监管科学或指导原则的出台及完善。医保作为支付端，医保目录的调整及创新药谈判实则也能为新药研发提供标尺。医院及医生作为临床试验发起和执行的关键角色，应对试验方案设计、对照药选择、疗效及安全性终点评估有自己科学、客观、公正的判断。而最后，企业作为新药研发的主体，也要根据企业自身情况以及临床切实的未满足需求，进行创新化、差异化以及前瞻化的布局。
2.本土企业积极探索国际化道路，license-out合作不断、CDMO实现局部突破、国产创新药出海道阻且长
继2020年国内License-out元年后，2021年国内产品或技术向国外交易的火热程度依旧有增无减。2021年各治疗领域license-out项目交易数共52起，其中以创新药产品和技术平台交易为主，交易数分别为20起以及16起。2021年有多起交易案例涉及的受让方为全球领先的跨国药企或国外知名的biotech公司，此处部分列举了3项2021年的代表性交易。其中百济神州将旗下TIGIT抗体的美国、加拿大、欧洲多国及日本权益转让给诺华，总交易额高达近29亿美元。荣昌生物将维迪西妥单抗以26亿美元授权给Seagen，Seagen获得在荣昌区域以外全球开发和商业化权益。渤健则获得诺诚健华奥布替尼在MS领域的全球独家权利和中国以外某些自免疾病权益，总交易额近10亿美元。
继国内企业大量的license-out交易合作后，本土CDMO企业也在2021年实现出海局部突破。其中尤以凯莱英和博腾股份两家企业的国际化合作最为突出。凯莱英自去年11月开始，陆续接到同一美国大型药企的多项小分子化学创新药CDMO供货订单，总合同金额高达92亿人民币，这一数值是其2020年全部主营业务收入之和的近3倍。而博腾股份则是在去年11月到今年2月间与辉瑞公司达成多项小分子创新药相关CDMO合作，合同总额超57亿元，同样是其2020年全年主营业务收入的近3倍。
尽管license-out项目交易及CDMO出海均实现较大突破，并且本土企业在海外开展核心临床的热情也逐渐提升，但真正意义上的国产创新药出海依旧道阻且长。由本土企业在国外开展的核心临床数量、领域分布和方案设计来看，尽管2021年开展数量迅速增长至43项，但其中仍存在肿瘤领域过度集中、方案设计倾向选择空白/安慰剂对照等问题。特别是今年2月信达PD1出海受阻一案，更是引发业内巨大讨论和思考。当然信迪利单抗的闯关失利并不意味着FDA对中国创新药关上了大门，但要从这一课中学到经验。一方面要关注China-only临床数据出海申报的人种差异和普适性问题，其次要考虑监管机构对不同病种药物的审评尺度问题，最后就是要提升方案设计中对照标准的选择质量。
3.一致性评价过评数量下降，头部企业集中度提升，仿制药企探索多元化转型道路
一致性评价自2016年启动以来，进展迅速，由于其作为集采入场券的属性，一致性评价可谓仿制药企兵家必争之地。转眼近6年过去，一致性评价主要品种开展进度已超过7成。而2021年Q2以来，申请一致性评价通过及视同申请一致性评价通过的数量出现明显下滑，也标志着仿制药一致性评价迎来转折点。未来随注射剂一致性评价大量通过后，存量仿制药一致性评价将逐渐降温。
现阶段仿制药开发存在同质化竞争激烈、产品重复严重的现象。由下左图可知，目前通过一致性评价企业数量≥3家的产品中，7成以上过评企业数量要大于等于4家，近四分之一产品过评企业数达10家以上，更是有部分药品过评企业数量甚至可达50家以上。由此带来的资源浪费以及集采时带来的过度竞争势必带来其他潜在问题。我们关注到，头部仿制药企市占率集采以来提升明显，由于其企业体量、营销能力、批文数量等相较中小企业规模优势明显，未来仿制药市场集中度存在提升趋势，大厂优势将进一步凸显。
因此，不同仿制药企业也在探索各异的转型道路。大厂基于其公司体量及销售规模优势、资金相对充足，不少仿制药大厂开始探索通过广泛合作布局创新药产品的转型道路。从2017到2021年，头部仿制药企所进行的创新药产品或平台交易数量逐年提升，2021年达30起之多，其中不乏上亿美元的重磅交易。而相对体量较小的中小型仿制药企，则可以探索改良型新药布局，我们也关注到2类改良型新药的临床申请和上市申请数量在2021年有明显提升，在这些过去主要由成熟产品主导的治疗领域探索特定的改良新药机会或成为新一轮差异性布局方向点。
自上世纪60年代发现mRNA以及本世纪初多家MNC及Biotech开始布局mRNA技术以来，mRNA产品终于在新冠疫情催化下正式实现了商业化。作为mRNA技术首个商业转化的产品，mRNA疫苗具有以下三个最重要的优势：1. mRNA可在短时间内大量扩增，具有快速、廉价和可大量生产的潜力；2. 不需要操作具有感染性的病毒，不会整合至宿主细胞基因组内，安全性更佳；3. mRNA是最小的遗传载体，可以在细胞质中快速摄取和表达，从而实现有效体内递送，有效解决了DNA疫苗免疫差问题。
目前全球及国内对于mRNA技术的产品开发均集中在新冠感染领域，其次是肿瘤领域，此外在流感、RSV感染和HIV感染领域也有一定研发布局。从研发阶段来看，全球mRNA药物中，近4成处于临床前阶段，而国内相较全球研发阶段则处于更早期，近7成没有进入临床试验阶段。此外，国内对于mRNA技术的研发中，9成以上均是mRNA疫苗产品。
目前国内布局mRNA技术的top企业均集中在疫苗产品研发。以沃森生物、艾美疫苗、本导基因为代表的企业mRNA产品管线丰富，正在被资本青睐，并已完成多轮较大数额的融资。
5.国内细胞疗法上市元年：产品研发及监管体系协同创新，商业化之路漫漫其修远兮
近年来，细胞疗法产品研发热度日益提升，国内细胞疗法临床试验登记数量也自2016年以来迎来迅猛增长，2021年临床登记数量近200条。但从研发整体阶段及靶点分布来看，也存在整体研发处于相对早期、临床前管线成，且靶点过度集中在CD19和BCMA等热门靶点的问题，未来可能面临激烈的同赛道竞争。
与细胞疗法研发火热相匹配或协同发展的是国内细胞疗法相关的监管政策。从最早2009年首次提及细胞治疗技术至今，已经历政策萌芽期、探索期和规范期三个典型阶段。2021年5月，国办发文的《关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》，更是将包括细胞药物在内的多种医疗产品纳入新时期监管科学发展的重大战略。2021年，两款本土企业自主研发的细胞疗法率先在国内实现上市，均用于治疗二线或以上复发/难治性LBCL成人患者。
尽管两款细胞疗法获批具有里程碑式意义，但上市后的患者可及和商业化销售对企业而言亦是重要课题。由于细胞疗法定价高昂的特点，企业想通过类似其他创新药实现基本医保谈判准入的难度极大，尽管去年复星凯特进行了尝试，但仍以失败告终。因此现阶段，可通过相对普适性的惠民保或保障水平更高的其他商业保险实现患者可及。两家企业均在惠民保准入上进行了广泛的尝试和探索。
大分子药物靶点相对局限，可开发成药靶点相对稀缺，因此在单抗药物开发基础上，逐渐衍生出了ADC、双抗等大分子迭代开发方向。以ADC为基石的技术也逐渐分化出抗体与其他各类分子的组合方向，而双抗概念的进化则衍生出三抗甚至多抗药物的开发。现阶段全球双抗及ADC药物的开发整体处于相对早期的阶段，临床前管线占比一半以上。而国内对于这两类技术的布局也呈现出十分火热的趋势，ADC和双抗近五年IND数量以平均每年52%和108%的增速迅猛增长。
而在小分子研发迭代方面，则不得不提PROTAC技术。PROTAC技术的兴起与突破是小分子药物研发的又一革命性进展，该技术以其可靶向传统“不可成药”蛋白的独特优势而备受业界关注，该技术其实在2020年就已成为业内关注热点，医药魔方也在去年针对该热点有过多篇媒体文章或直播的解读。2021年我们再次提及该点，一个原因是该技术同样基于其基本原理衍生出包括LYTAC在内的多项迭代技术、同样引发行业关注；另外则是国内有4款管线正式进入临床。相信未来随辉瑞旗下明星Protac乳腺癌产品——ARV-471的进一步临床数据释出后，领域热度有望进一步攀升。
聊完药品研发和创新技术两大模块后，我们来到重磅政策部分。该部分我们挑选了两个对国内市场影响深远的政策方向——即集采与医保，来从这两个老线年是化药集采持续深化、同时新型医药产品的集采元年，第五批化药集采开始以注射剂为主导，同时胰岛素等各类新型产品纳入，标志着带量采购新时期的到来。我们总结出以下四点集采发展大趋势：一是化药集采由口服剂型向注射剂拓展；二是药品集采由化药向生物药、中成药拓展；三是医疗产品由传统药品向高值耗材拓展；四是所涉及的产品种类庞杂、集采将阶段开展、应采尽采。
7.集采范围进一步扩大，胰岛素、高值耗材、中成药集采来袭，生物类似物集采也将提上日程
经过五批全国范围的化药集采，其集采规则在产品选取、中选价格标准和药品供应保障等方面都已逐渐确定并成熟
而新型医药产品的集采规则则与化药产品差异较大，除了在产品选择上延续了金额大、竞争充分的原则，其他诸如报量时通常会区分厂家、中选逻辑要同时考虑价格要素和技术要素、以及在采购量分配时往往分为基础量和剩余量两类，这几条规则都与化药产品存在明显差异，但胰岛素、中成药和高值耗材规则间存在较大共性。
这里，我们类比化药集采的规则，分析了目前国内原研+生物类似物厂家数≥3家的生物药产品，包括贝伐珠单抗、阿达木单抗、英夫利西单抗、依那西普以及利妥昔单抗。并根据获批厂家数量、当前市场规模以及各厂家当前最低中标价，依据化药集采逻辑、对生物药集采对市场格局影响进行初步预测，数据仅为假设性粗略预测。
聊完集采我们再来看看医保，除了目前已形成动态调整机制的、每年一度的国家医保药品目录调整外，2021年最值得关注一件医保大事就是11月国家医保局发布的《DRG/DIP支付方式改革3年行动计划》。DRG/DIP支付方式改革试水2年，从政策到技术规范都做出深入的试点探索。《计划》的出台，表明支付方式改革在全国层面正式铺开，医保局也对未来发展目标做出明确规划，即在2024年底前将基本实现全国地区、机构、病种、基金全面覆盖。
DRG/DIP支付方式本质上都是将临床过程同质、资源消耗相近的病例分组付费，以实现“医、患、保”三方共赢的改革目标。通常DRGs分组会先形成主要诊断大类（MDC），再根据治疗手段划分核心疾病诊断相关组（ADRG）和细分DRGs，再进行各系数及指标计算和费用结算。而DIP分组通过计算机将“疾病诊断”和 “治疗方式”作为分组的两个维度来自动完成，形成主目录及辅助目录后进行权重计算及费用结算。
除医保支付方式改革外，2021年医保谈判药品“双通道”管理机制和长期处方管理规范（试行）的出台，从医保基金支付可及性层面赋能药品院外市场进一步发展。两者所关注的重点不同，“双通道”政策关注院外新药好药的可及性提升，而“长处方”政策则重点提升慢病患者院外一般常用药品的购买可及性。
9.创新药企IPO回归理性，港股18A出现大幅回调，香港上市遇冷，二级市场进入资本寒冬
2018年，港交所上市制度的改革给诸多拟上市企业提供了赴港上市的机会和可能。18A条款指出，港交所接受同股不同权企业上市，并允许尚未盈利或者没有收入的生物科技公司来香港上市。此外，2019年6月13日，科创板正式开板，上市标准灵活，允许未盈利企业上市。这些变化对二级市场医药企业发展起到重要推动作用。可以看到自2018年起在各证券交易所IPO上市的企业数量快速增长，到2020年达高峰36家。但二级市场的急剧发展带来的问题也不可忽视，2021年上市药企中，四成以上出现破发，可谓触目惊心。
另一方面，2021年已上市药企的二级市场表现甚至可以用惨不忍睹来形容。恒生沪深港通生物科技50指数从2021年初的7500点高位，到2022年3月1日时降幅达30%，期间最大降幅甚至达40%以上。生物医药指数的大幅回调，提示二级市场进入资本寒冬。这与集采对利润泡沫的打破、创新药研发指导方向的出台以及市场对于License in模式态度转变密不可分。
10.疫苗、中和抗体、口服小分子药物三管齐下，初步形成新冠肺炎多环节、多选择的预防和治疗体系
最后，近年间我们绝对不能忽视的就是新冠感染问题。与2020年防疫初期多依靠物理隔离、疫苗预防及对症治疗为主不同的是，2021年大量新产品的上市以及对新冠诊疗模式的探索，目前已基本形成了防治结合、多种治疗方法应用的相对完善的诊疗体系。其中小分子口服药和中和抗体列入新冠诊疗指南，更标志着感染阳性患者的抗病毒治疗有了更多更有效的选择。疫苗、小分子药物和中和抗体在新冠感染的不同阶段有潜在不同的作用，“三管齐下”的组合，有望在未来扮演更重要的防治作用。
自2020年底北京生物新冠疫苗产品上市以来，目前国内共有7款已获批疫苗产品，技术类型涵盖了灭活疫苗、病毒载体疫苗和重组蛋白疫苗等多类。尽管现阶段疫苗接种剂次超32亿次、覆盖人数超12亿人，但仍存在病毒不断变异、现有疫苗防护效果有限的问题。mRNA疫苗依托其研发速度快、生产周期短且保护效果理想的特点，未来可能成为新冠感染预防的新武器。
中和抗体通过防止病毒与细胞表面受体结合而阻止病毒对细胞的感染，作用机制与小分子药物不同。目前中国仅腾盛博药旗下的联合治疗药物（安巴韦单抗+罗米司韦单抗）获批。尽管对已发现毒株治疗效果相对良好，但中和抗体同样面临病毒变异、表面受体随之突变、导致疗效大幅下降的问题。未来中和抗体研发的两个重要方向中，已有多家企业布局鸡尾酒联合疗法以应对突变毒株所带来的疗效下降，但长期来看，发现相对保守的靶点、研发出更广谱、更高效的中和抗体也许才是治本之道。
小分子治疗药物通过针对病毒复制关键酶，从而阻断新冠病毒的复制增殖，与中和抗体可能存在互补或协同疗效增强的作用。现阶段各家企业的小分子研发靶点主要集中在依赖RNA的RNA聚合酶（RdRp）以及3CL蛋白酶（3CL Pro）这两类。目前国内唯一获批的一款小分子药物是辉瑞旗下的Paxlovid（奈玛特韦+利托那韦），并已被写入最新版新冠诊疗指南，适用于发病5天以内的轻型和普通型且伴有进展为重型高风险因素的成人和青少年患者。国内其他值得关注的产品中，君实旗下VV116现已公开III期临床初步结果，主要及次要终点均已达成，有望于近期获批上市。